多西他赛原料及注射液 一、 项目概述 1、 药品名称 通用名：多西他赛注射液 本品主要成分为多西他赛，其化学名为：{2aR?[2aα，4β，4aβ，6β，9α(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}?β?{[(1，1?二甲基乙氧基)羰基]氨基}?α?羟基苯丙酸[12b?乙酰氧?12?苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9,10，11，12，12a，12b?十二氢?4，6，11?三羟基-4a，8，13，13?四甲基?5?氧代?7，11?亚甲基?1H?环癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环?9?基]酯。 2、适应症 本品临床批准适应症为：适用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌的治疗治疗应包括蒽环类抗癌药。2．适用于以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。 3、 用法用量 多西他赛只能用于静脉滴注。所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。 多西他赛的推荐剂量为70-75mg/m?，静脉滴注一小时，每三周一次。根据计算病人所用药量，用注射器吸取所需剂量，稀释到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中，轻轻摇动，混合均匀，最终浓度不超过0.74mg/ml。 二、 药理毒理及临床应用 1、 药理毒理研究 多西他赛是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物，是从红豆杉的树皮或针叶中提取或半合成的。多西他赛的化学结构是在C4和C5位上含有一个带有氧四环的紫杉烷环结构，并在C13位上含有一个庞大的酯侧链。在其体外活性结构关系中显示，C13酯侧链的特性和构型对多西他赛体外抗微管蛋白活性是至关重要的。多西他赛的作用部位主要在微管。微管是真核细胞所特有的结构，由微管蛋白聚合而成，参与细胞形态的控制、有丝分裂中染色体的运动、细胞能动性及细胞内物质转运的活动。多西他赛C13位上的酯侧链能特异地结合到微管位上，引起微管聚合成束，并抑制微管解聚及正常重组，从而使细胞不能进行正常的有丝分裂而停止在C2／M期。肿瘤细胞在C2／M期被阻滞后，大部分细胞发生坏死和凋亡。 文献报道，对癌症病人进行了剂量20-115mg/m?的药代动力学研究。当剂量为75-115mg/m?，静脉滴注1-2小时时，其AUC呈剂量相关性。本品的药代特点符合三室药代动力学模型，α、β、γ半衰期分别为4分钟、36分钟及11.1小时。初始阶段浓度迅速降低表明药物分布至周边室，后一小时相部分原因是由于药物从周边室相对缓慢地消除。在1小时内静脉滴注给予多西他赛100mg/ m?，平均峰浓度为3.7?g/ml，AUC为4.6?g/ml.h，总体清除率和稳态分布为21L/h/m?与113L。多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的75％和6％，仅有少部分以原型排出。体外研究表明，多西他赛的血浆蛋白结合率超过约94-97％，地塞米松并不影响多西他赛与蛋白的结合。体外研究表明，多西他赛被CYP3A4同功酶所代谢，这种代谢可以被CYP3A4抑制剂所抑制。. 2、 临床应用 法国32例未经治疗晚期乳腺癌患者经过平均5个疗程的治疗后，5例患者完全缓解(cR)，18例部分缓解(PR)，总有效率(CR+PR)为72％。加拿大和美国的临床观察亦获得类似的结果，表明多西他赛对乳腺癌和卵巢癌的作用至少与紫杉醇相当。对多柔比星或米托蒽醌耐药的晚期乳腺癌，多西他赛的有效率最高，为56％ 。83例晚期乳腺癌患者用100mg?m2 多西他赛，iv，1h，每3周1次。68例可评估患者中有38例对治疗有效，其中35例PR，3例CR，15例病情稳定，l5例病情恶化。 该药对转移性或复发性NSCLC（非小细胞肺癌）疗效明显。在一项Ⅱ期临床试验中13例患者PR(33％)，病情改善的中位时间为19周。这一结果是令人兴奋的，因为肺癌治疗的有效率一般为l5％～20％。在第7届世界肺癌会议上的报告也显示，多西他赛对晚期NSCLC有高度活性和有效率。29例ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者(以前未经化疗)接受多西他赛100mg?m2，每3周1次，iv，1h，有l1例PR(38％)。而单一化疗一般的有效率为10％ ～20％。 第5次国际抗癌化学疗法会议报告了多西他赛在软组织肉瘤方面的临床资料。在欧洲进行的多西他赛用于软组织肉瘤的II期临床中，共有29例可评价的患者，PR占17％ ，31％ 的患者病情得到稳定。缓解的中位时间为5个月。 在美国和欧洲进行了用于头颈癌的2项Ⅱ期临床研究，总共有57例可评价患者，有效率为35％(CR为7％，PR为28％)。在欧洲的研究中，缓廨中位时间为6．5个月；在美国的研究中，CR的平均中位时间为6．75个月(PR为4.45个月)。据Verweij报道，与其他单个药物对头颈癌治疗的结果相比较，上述疗效是较好的，其他单个药物典型的缓解率为10％-20％。 Cole等联合使用多西他赛与顺铂治疗25例未进行过化疗的晚期NSCLC患者，每3周患者接受1h，iv多西他赛75mg?m2 ，及在dl，d22及以后每6周接受30min，iv 75或100mg?m2顺铂。所有的患者都用止吐剂及地塞米松。在24例可评估患者中12例有明显的效果，有效率为50％，中位存活期11个月。 多西他赛与顺铂联用观察到的反应率为79％。多西他赛与标准疗法联合对头颈部癌有高度活性。17例可评估的局部晚期的、过去未经治疗的头颈部鳞状细胞癌患者，采用多西他赛加顺铂、氟尿嘧啶和亚叶酸以及放疗，有效率为100％ ，CR为67％。 三、 与紫杉醇相比的优点 同时，还可采用半合成法制备紫杉醇类似物多烯紫杉醇。与紫杉醇相比，多烯紫杉醇在抗肿瘤方面有独特的优势，多烯紫杉醇的亲和性为紫杉醇的2倍，这也是其药效更高的原因，在体外抗癌活性试验中，已证实多烯紫杉醇活性可达紫杉醇的10倍，除此之外，多烯紫杉醇还具有较好的生物利用度，更高的细胞内浓度，更好的水溶性及优异的抗癌广谱性，日益受到人们的关注，它不仅对乳腺癌、肺癌有很好的疗效，而且对头颈癌症、胃癌、胰腺癌及软组织肿瘤的患者也具有较好的治疗作用。此外，多烯紫杉醇与某些抗肿瘤药物联合使用时，还具有协同抗肿瘤作用。半合成法制备多烯紫杉醇，采用前体化合物10?DAB为基本母核骨架，用化学方法合成侧链，然后与具有三环二萜结构的母体对接。用半合成方法还可分别对其侧链与母体进行结构改造，如进一步增加其水溶性与抗癌活性，从而设计出更加高效低毒的紫杉烷类抗癌新药。因而在国际市场上多烯紫杉醇售价高出紫杉醇近一倍，其成本更低、疗效更佳、效益更高。 多烯紫杉醇是继紫杉醇后又一种新型抗微管药物,与紫杉醇相比多烯紫杉醇从细胞内外流较少且低剂量诱导细胞凋亡效应显著.许多体外和临床研究均证实多烯紫杉醇对多种肿瘤细胞有放射增敏作用且不加重正常组织的放射损伤,但多烯紫杉醇在肝癌放射增敏方面的研究尚未见报道 四、 国内外应用及市场分析 多西他赛注射液是由法国罗纳普朗克?安乐公司于1986年研发成功的一种抗癌新药，1995年4月在墨西哥首先上市，随后在英、美、法、意、德、日等国家上市。年销售量逐年上升，2000年销售收入超过1亿美元，2002年销售额已达到5亿美元。 我国自2002年起，先后批准江苏恒瑞医药有限公司、齐鲁制药有限公司、北京东方协和医药生物技术有限公司、浙江万马药业有限公司等4家生产该品。2003年，法国罗纳普朗克?安乐公司向我国进口了多西他赛注射液，商品名“泰索帝”。 据世界卫生组织1997年度报道，1996年全球58亿人口中因癌症死亡的有630万人，约占总死亡人数的12%，其中近60%为肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌及食管癌，是仅次于心血管疾病的第2大死因。从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1030万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人。世界卫生组织2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比1990年上升了22%，今后20年还将上升大约50%。 据国家卫生部信息中心的报道，近年来危害我国民众的主要癌症类型依次为胃癌(21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(15.19%)、食管癌(15.02%)、结直肠癌(含肛门肿瘤，4.54%)、白血病(3.53%)、子宫颈癌(1.64%)、鼻咽癌(1.53%)和乳腺癌(1.49%)。据我国卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10万人。近年来我国每年新增肿瘤患者160～170万人，总数估计在450万人左右。 我国抗肿瘤用药市场的规模在不断扩大，2002年市场规模较1999年翻了一番，达到70亿元人民币，每年用药金额增长速度超过25%，其中2001年的增长速度高于50%。近年来，我国抗肿瘤药物医院市场各类别用药状况显示：植物碱及其他天然药一直是抗肿瘤用药的领先类别，市场份额（金额百分比）从1999年的39.1%上升到2001年的39.23%，2002年继续稳步增长达43.99%。其中，多西他赛居抗肿瘤药物销售额的第7位，并有逐年增长的趋势。多西他赛注射液的市场零售价为20mg/支=1993元人民币，价格昂贵，但仍供不应求。 四、研究进度 原料合成工艺、制剂处方工艺、质量研究已完成，目前待申报。 联系方式：010-81821619刘经理 公　司：北京民康百草科技有限公司 网址： http://www.bjmkbc.com Email： xiaoyongbj@163.com