人体的细胞会衰老、凋亡、自噬甚至坏死，其中铁元素是让细胞死亡的关键因素。近日，广州医科大学第三附属医院广东省产科重大疾病重点实验室和广东省高校生殖与遗传重点实验室主任孙筱放教授和唐道林教授团队，通过对肝癌细胞的耐药现象进行研究，发现这类癌细胞之所以耐药，正是因为一种名为金属硫蛋白1G的基因在调节抑制铁死亡。相关的研究已经发表在国际期刊《肝病学》上，这为通过铁死亡治疗肿瘤奠定了理论基础。

    细胞死亡

    或死于自毁，或死于意外

    细胞作为一种最基础的生命形态，研究其死亡会发现不少有意义的地方。这一微小的存在，虽然不能受到人类的主观调控来活动，但其内部有着几近完美的自我调控机制。人类的皮肤，每天会掉落一层角质层，然后由真皮的表皮干细胞生长分化出新的表皮细胞，这是最为常见的一种细胞死亡方式———细胞凋亡。

    细胞的这一死法，主要是受内在因素、外在环境因素的影响，但何时启动进入死亡模式，则是细胞完全自主决定的。比如出现了DN A破坏或者复制错误不能修复的情况下，拥有极高“觉悟”的细胞，首先会立即进入静息状态，力争去修复这些失误、错漏。当细胞发现自己能力有限，无法修复这些错误时，要么就进入到彻底的静息状态，变为衰老细胞，要么就干脆启动自毁程序，变着法子将自己给弄死。

    而细胞的自噬死亡，则是一种悲壮的死法。细胞的存活，需要足够的营养基，一旦这些营养成分不足时，细胞能够果断地壮士断腕，吞噬掉一部分属于自己的细胞器，将其降解成养分，供养最为核心的、最重要的细胞器。可一旦营养成分极度缺乏时，细胞会“饿”得把自己给吞掉。

    上述的死亡方式，基本上是细胞的标准、程序性的死亡方式，都是在特定条件下，细胞启动自毁装置。而细胞坏死这种死亡方式，则属于一种非程序性的死亡，属于他杀和意外死亡范畴。比如对细胞实施一个巨大的冲击伤害，再比如让细胞受到炎症的攻击、烫伤等，无法承受的小细胞，虽然想活着，但实在抵抗不过外界的巨大压力而崩溃、死亡。

    偶然发现

    细胞死亡与铁元素有关

    人类发现了林林总总的细胞死法，对于医学进步的意义非常巨大。通过药物、治疗来干预细胞的死亡，医生能够治愈疾病，挽救生命。所以基础医学界、生物医药界一直在努力地探索新的细胞死亡方式，提出干预、调节细胞死亡的新方案。

    2007年，医学科学家们在对肺癌RAS基因突变型的治疗中，提出一种新的治疗恶性肿瘤的新概念———合成致死。很多癌症患者，都发现有RAS基因突变，尤其是电影《非诚勿扰》里男主角之一李香山死于的黑色素瘤，大约有30%的患者具有该基因突变。研究者对肿瘤细胞使用了一种名为Erastin的靶向药物后，有着RA S基因突变的肿瘤细胞，被直截了当的杀死了。直到2012年，这种细胞的死亡方式，被真正的发现和报道，就是铁死亡。

    2012年，美国科学家Dixon，最先提出一种铁依赖性细胞死亡模式。顾名思义，细胞的这一死亡和铁元素有着密不可分的联系。这种死法，必需严格地遵照特定的程序启动信号调节通路才能完成，而铁离子在其中扮演了重要的角色。医学研究者们回到Erastin杀死RAS基因突变癌细胞的“案发现场”，还原了“凶杀过程”。同时还逆向思维地将肿瘤细胞的铁元素用一种特殊的药物给聚合在了一起，让癌细胞处于缺铁状态。而这一次，杀癌利器Erastin失去了其锋锐，缺铁的癌细胞依然活着。

    “一种新的细胞死亡方式得以被发现，细胞这一死亡方式必须依赖铁离子存在才能实现。确切地说，铁死亡的必需条件是铁离子的存在和一种脂质过氧化物的堆积”，广医三院科研团队成员孙筱放教授表示，Dixon和全球的基础医学工作者，在2012- 2013年前后，都证实了细胞的这一新的死亡方式。

    癌细胞博弈

    有抑制铁死亡的能力

    发现和深入研究细胞铁死亡的意义无疑是巨大的。对于一些让人类特别不爽的细胞，通过药物研发，医学界可以另辟蹊径去开发药物弄死它，比如癌细胞。而对于一些需要重点保护的细胞，医生们又可以通过剥离细胞内的铁离子等方式，让其免于死亡。

    细胞就这样甘愿束手就擒吗？答案是否定的。细胞，特别是癌细胞，从来就不会甘心于这样的覆灭。研究越深入，细胞铁死亡的博弈也暴露得越彻底。在细胞铁死亡上，事物的两面性也得到了充分的表现。既然有刺激细胞铁死亡的信号通路存在，那么细胞自身也存在着抑制铁死亡的信号通路。

    2014年被引进到广医三院的唐道林教授，为美国匹兹堡大学肿瘤研究所损伤模式分子中心基础部主任及学术带头人，是国际上损伤模式分子和自噬研究方向的重要成员之一，主要从事损伤相关模式分子与细胞死亡分子机制的研究。他与孙筱放教授团队深入合作，主要从事损伤相关模式分子与细胞死亡分子机制的研究。

    2015年3月，孙筱放教授课题组在国际期刊《癌基因》上发表研究论著，首次证明热休克蛋白家族成员H SPB 1抑制铁摄取以及铁死亡的分子机制。同年11月，孙教授课题组在《肝病学》杂志上在线发表研究论著，首次发现一条细胞抑制铁死亡的通路。今年3月，课题组又跟进发表《金属硫蛋白1基因抑制铁死亡促进肝癌细胞索拉非尼耐药》，肝癌耐药的关键基因被发现，而耐药发生的机理正是金属硫蛋白1G（MT-1G）能够抑制肿瘤细胞铁死亡。

    铁死亡案发现场

    2007年，医学科学家们在对肺癌RAS基因突变型的治疗中，提出一种新的治疗恶性肿瘤的新概念———合成致死。研究者对肿瘤细胞使用了一种名为Erastin的靶向药物后，有着RAS基因突变的肿瘤细胞，被直截了当地杀死了。

    到2012年，这种细胞的死亡方式，被真正地发现和报道，就是铁死亡。医学研究者们回到Erastin杀死RAS基因突变癌细胞的“案发现场”，还原了“凶杀过程”。同时还逆向思维地将肿瘤细胞的铁元素用一种特殊的药物给聚合在了一起，让癌细胞处于缺铁状态。而这一次，杀癌利器Erastin失去了其锋锐，缺铁的癌细胞依然活着。

    追问

    哪些病症与细胞铁死亡有关

    细胞铁死亡的发生作用机理被发现，促进和抑制细胞铁死亡的信号通路也被发现了，甚至抑制铁死亡的核心基因也有了初步发现。铁死亡在多种病理学中扮演着重要角色，包括局部缺血性的组织损伤、肾衰竭、中风或心血管疾病等事件；铁死亡的机制在神经变性疾病、糖尿病的并发症中同样也扮演着重要角色。临床上经常出现许许多多的急性肾衰竭，研究发现这和细胞铁死亡有着莫大的关联。敲除了小鼠的Gpx4基因（谷胱甘肽过氧化物酶4，一个业已发现的细胞铁死亡关键交会点）后，小鼠的急性肾衰竭发生几率大大增加。广东较为高发的地中海贫血，也是一种和铁元素有着密切相关性的遗传病。除骨髓移植外，输血、祛铁治疗是最为常规的治疗方式。但由于长期的无效造血和溶血，导致铁离子的肝聚集最终会导致患者肝细胞坏死。和铁元素直接相关的肝毒性细胞死亡，是否属于细胞铁死亡范畴？孙筱放团队的研究数据显示，抑制铁死亡在肝癌的索菲替尼的耐药中发挥重要作用。“如果可以利用药理学手段来上调或者阻断细胞的铁死亡，那么铁死亡的调节剂或许会为我们提供一种新的治疗手段来帮助治疗目前一些难以治疗的疾病”，唐道林教授表示。孙筱放教授表示，“在未来的研究中，首先，我们将着手于弄清铁过载、铁沉积到肝功能障碍的发病机制。其次，我们将寻找新的药物靶点，寻找到新的临床药物用于治疗”。