北京时间10月10日凌晨（格林威治时间10月9日），国际学术顶尖杂志《自然-材料》（Nature Materials）发表了一篇关于肝癌早期诊断的文章，破获肝癌“身份指纹”，在肝癌早诊早治问题上实现重大突破。一经发表，即引起了国内外科学界的广泛关注。我校肿瘤防治中心主任、医院院长徐瑞华教授与美国加州大学圣地亚哥分校的张康（Kang Zhang）教授一同带领的中美科学家团队在历经艰辛、反复探求之后，终于破解了一项众多科学家一直想攻克的世界性难题——通过检测少量血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）特定位点甲基化水平，对肝癌进行早期诊断及疗效和预后预测的新方法。这种新方法与原来常规的甲胎蛋白检测相比，将肝癌的漏诊率降低一半以上，能帮助医生发现更多的早期肝癌患者。

 

文章在《自然-材料》（Nature Materials）上发表

    肝癌，被称为“癌中之王”。2015年统计资料表明，全世界每年肝癌新发和死亡病例分别为78.3万例和74.6万例，其中我国肝癌新发和死亡病例分别高达46.6万例和42.2万例，均占全世界肝癌新发和死亡病例的50%以上，造成的生命损失和公共卫生负担可谓触目惊心。
    肝癌起病隐匿，患者一旦出现临床症状，病情往往已经处于中晚期而失去根治性治疗的机会，预后极其凶险；而早期获得诊断的患者经过有效治疗，5年生存率可达到50%以上。一直以来，医生们都在血液中寻找合适的肝癌早期诊断标志物，现有的肝癌标志物甲胎蛋白AFP虽然在部分患者血液中可检测到明显的升高（超过20ng/ml），但是其敏感性只有60%左右，这就意味着如果仅依赖AFP作为早期诊断的标志物，100个肝癌患者中将有40个会漏诊。
    在临床上目睹太多中晚期肝癌患者家庭痛失亲人的悲剧之后，我校肿瘤防治中心的消化道肿瘤专家徐瑞华教授锁定了研究目标：一定要攻克肝癌早诊的世界性难题，减少悲剧的发生。经过无数个日夜艰苦的探求，2017年10月，徐瑞华教授与张康教授带领的中美科学家团队终于研究出通过检测少量血液中ctDNA特定位点甲基化水平，对肝癌进行早期诊断及疗效和预后预测的新方法。ctDNA相当于肿瘤细胞释放到血液中的身份指纹，由于其携带有与原发肿瘤相一致的甲基化改变，理论上可以利用ctDNA的甲基化谱对肿瘤进行诊断，这一被称为“液体活检”（Liquid Biopsy）的新技术已经成为当前肿瘤研究领域的热点之一。但是，ctDNA在血液中的含量极微，每毫升血中仅有约20ng，相当于一滴水的一亿分之一，并且混杂在更大量的正常游离DNA背景中，在这么微量的ctDNA中检测单个碱基的甲基化水平，好比在机场和火车站的数百万人流中找到个别犯罪分子，其难度可想而知。
 

血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）

    以我校徐瑞华教授为首的中国科学家和以加州大学圣地亚哥分校张康教授为首的美国科学家团队密切协作，先后攻克了稳定提取微量ctDNA、提高重亚硫酸盐转化效率、靶向甲基化PCR扩增及测序、海量数据的统计学分析处理等一个个技术壁垒，终于从40多万个候选位点中分别寻找到10个早期诊断和疗效相关以及8个预后相关的位点，就像是破获了肝癌的“身份指纹”，让早期的肝癌病灶也无所遁形，实现肝癌早诊早治技术的关键突破。
 

徐瑞华教授与研究团队部分成员

    可喜的是，这10个早期诊断位点的甲基化水平在总共1098例肝癌患者和835例健康人的研究人群中显示出高达84.8%的诊断敏感性和93.1%的特异性，还能准确的预测肿瘤的分期、疗效和复发。这意味着利用这一方法，肝癌患者的漏诊率将比AFP降低一半以上，早期肝癌患者及时确诊以后，将更有机会接受根治性治疗，其预后将得到极大的改善。而利用8个预后相关位点的甲基化水平则能准确的预测不同患者的生存和预后，有利于指导医生对不同的患者进行更为个体化的精准治疗，例如对预后不佳者避免给予过度的治疗，而对复发高危患者则给予更为积极的辅助治疗等。
    这一新方法与传统的肝癌诊断技术相比具有明显的优越性，首先是简便快速，仅需抽取几毫升的血液即可完成检测，患者可避免活检创伤和放射性辐射；其次是诊断敏感性和特异性更高，误诊和漏诊率大大降低；再次可以实时监测肿瘤的疗效，并早于常规影像学检查数周乃至数月发现肿瘤的复发；最后是经济性，尤其是在大规模肝癌筛查中的应用，能够节约大量宝贵的医疗资源。
    《自然-材料》（Nature Materials）是一本对论文要求近于苛刻的顶尖学术刊物，每年发表论文仅170篇左右，影响因子高达39.737。所选择的审稿人也是相关研究领域的权威或著名学者，以严谨细致著称。在对本研究的评价中，其中一位审稿专家表示“这是少见的在如此大样本量的肝癌患者和正常人群中开展的ctDNA甲基化诊断和预后预测的研究，能够在如此微量的ctDNA中鉴别出与肝癌诊断和预后相关的甲基化位点本身就是一项令人惊讶的成就”；另一位审稿专家则认为“Dr Xu等的研究令人印象深刻，整体设计严密，所采用的技术先进，统计学分析完善，结果十分令人鼓舞”，“肿瘤的液体活检技术将迎来一个全新的时代，”审稿专家最后总结道。
    目前肝癌ctDNA甲基化诊断试剂盒的研发已经取得实质性的进展，预计10月中旬将首先在我校肿瘤防治中心应用。这一成果的进一步转化推广将极大的提高肝癌早期诊断的准确率，并有利于开展更为个体化的精准治疗，对于提高肝癌患者的整体疗效具有重大意义，对于我国这样一个肝癌大国来说将具有十分广阔的临床应用前景和巨大的社会经济效益。可以预见的是，徐瑞华和张康教授领导的团队将继续研究ctDNA甲基化标志物在结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等其他严重威胁人民健康的常见肿瘤中的应用，力求为这些肿瘤的筛查、诊断、疗效监测与预后预测提供新的有效手段，在造福更多肿瘤患者的同时，有望极大地提高中山大学肿瘤防治中心的学术影响力和国内外知名度，并将推动我国成为肿瘤液体活检这一尖端技术的国际领先者。