近年来，针对肿瘤微环境的研究获得重大突破，使整个肿瘤领域研究从原来集中关注癌细胞的生物学特性拓展到肿瘤微环境中多种间质细胞及胞外基质，肿瘤微环境在恶性肿瘤的发生发展中所起的重要调控作用逐步被揭示，而成纤维细胞作为肿瘤间质中数量最丰富的固有细胞成分也成为了研究热点之一。早期研究发现成纤维细胞促进肿瘤发生发展，提示其可能是良好的治疗靶点，但近期的临床试验发现，针对成纤维细胞的治疗反而加速癌症病人的病情发展。因此，既往研究提示肿瘤相关成纤维细胞具有高度的异质性。但与其他炎症细胞不同，成纤维细胞缺乏有效分群的表面标记物。如何分选和特异靶向不同成纤维细胞亚群成为目前肿瘤微环境研究领域的前沿热点问题。
   1月25日，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫教授团队在Cell杂志在线发表了题为“CD10+GPR77+ Cancer-Associated Fibroblasts Promote Cancer Formation and Chemoresistance by Sustaining Cancer Stemness”的研究论文。该研究率先运用细胞膜蛋白CD10和GPR77为化疗耐受相关的成纤维细胞亚群贴上“身份标签”。
    既往关于成纤维细胞数目和病人预后的报道相互矛盾，提示既往的临床模型难以研究肿瘤相关成纤维细胞的异质性。该研究率先采用术前化疗作为研究肿瘤微环境异质性的临床模型。发现未经治疗的术前穿刺标本中，成纤维细胞数目与日后的术前化疗敏感性无关。但是，经过术前化疗后，耐药标本的成纤维细胞数目明显高于敏感标本。同时，耐药标本分离的成纤维细胞能诱导共培养的肿瘤细胞耐药，而敏感标本分离的成纤维细胞则不能。通过对比耐药和敏感标本成纤维细胞的表达谱，该研究利用 CD10、GPR77这两个差异表达的膜蛋白，鉴定出一个CD10+GPR77+成纤维细胞亚群。并发现这类型的成纤维细胞数目与乳腺癌及肺癌病人的预后和化疗敏感性相关。该研究首次通过临床标本高通量筛选发现的膜蛋白鉴定成纤维细胞亚群。
   机制研究发现：CD10+GPR77+成纤维细胞亚群通过IL-6，IL-8维持肿瘤干细胞干性，从而导致肿瘤化疗耐药。IL-6，IL-8的分泌由持续激活的NF-kB信号调控。有趣的是，在这群细胞中NF-kB的持续激活不依赖IkB的降解。进一步研究发现，肿瘤微环境中的C5a作用于其受体GPR77，使下游RSK-1磷酸化，进而介导了非IKK依赖的p65 Ser536磷酸化。而该位点的磷酸化是p300介导的p65 lys310乙酰化的基础。p65乙酰化导致p65持续滞留在细胞核内，导致了NF-kB信号的持续激活。该研究首次阐述了补体分子对炎症转录因子转录后修饰的调控作用。




  GPR77之前在成纤维细胞中的作用没有报道，那么靶向GPR77是否具有治疗价值？为了最大程度地模拟病人的肿瘤微环境，研究者采用了病人来源异质瘤（PDX）的动物模型。将富含CD10+GPR77+ 成纤维细胞的人肿瘤标本移植到小鼠脂肪垫，进而使用GPR77的阻断抗体进行治疗。实验结果显示，靶向GPR77减少肿瘤干细胞的数目和增强肿瘤化疗敏感性。因此，该研究为靶向肿瘤干细胞微环境的治疗提供新思路。
    注：苏士成副研究员、陈嘉宁技师和姚和瑞教授为本文共同第一作者，宋尔卫教授是通讯作者，中山大学是唯一作者单位。工作获得了科技部重点研发项目、国家自然科学基金委和单位的支持。