11月2日，中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏课题组在国际期刊OncoImmunology上在线发表了新的研究成果“DNAX-activating protein 10 co-stimulation enhances the anti-tumor efficacy of chimeric antigen receptor T cells”。该研究在CAR-T细胞中引入DAP10共刺激信号结构域，增强了CAR-T细胞的效应功能，并提升了CAR-T细胞对实体肿瘤的抗肿瘤活性。

　　嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）免疫疗法近年来在治疗多种类型的血液系统恶性肿瘤方面已经显示出了令人瞩目的疗效，但对大多数实体肿瘤的疗效依然不足。CAR胞内共刺激分子的优化能够影响CAR-T细胞多方面的抗肿瘤活性。研究报道了NKG2D是NK细胞表达的活化受体和T细胞的共刺激受体，而NKG2D受体的信号转导依赖于DNAX激活蛋白10（DAP10）。

　　该研究将DAP10的胞内信号结构域引入分别靶向肿瘤相关抗原Mesothelin和Glypican 3的第二代CAR分子载体中，从而构建出了整合DAP10信号的第三代CAR-T细胞（M28z10，Mbbz10，G28z10，Gbbz10），它们在体外细胞实验中显示出针对Mesothelin阳性肺癌或Glypican 3阳性肝细胞癌细胞系显著提升的效应功能，包括细胞因子（IL-2，IFN-γ，颗粒酶B和GM-CSF）分泌水平升高，对靶细胞的单次和连续杀伤活性增强，以及上调与T细胞效应功能密切相关的转录因子T-bet表达水平。更为重要的是，同时整合DAP10和CD28信号的第三代CAR-T细胞与只含有CD28信号的二代CAR-T细胞相比，在异种移植的细胞系和原代肿瘤组织小鼠模型中均显示出更强的肿瘤抑制作用。该研究结果显示DAP10信号的激活有助于提升CAR-T细胞对实体肿瘤的抗肿瘤活性。

　　本项目由国自然优青、省自然杰青、广东省重点项目、干细胞先导项目等资助。