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张锐教授团队揭示mRNA m5C的序列结构特征和动态变化规律
5月7日，中山大学生命科学学院张锐教授团队在《自然-结构和分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）杂志发表了题为“Genome-wide identification of mRNA 5-methylcytosine in mammals”的研究论文。该成果揭示了m5C修饰在哺乳动物细胞系与组织的mRNA中的精确定位和动态变化，并表明mRNA上的m5C据有独特的序列和结构特征。我校生命科学学院特聘副研究员黄涛、博士生陈婉颖、博士生刘健恒为该论文的并列第一作者，张锐教授为通讯作者。
5-methylcytosine（m5C）修饰广泛存在于tRNA和rRNA中，然而对于mRNA上是否存在m5C修饰，学界存在很大的争议。该研究通过分析发现，目前报导的“m5C”位点往往成簇存在于高GC含量区域，对针对NSUN2的RNA干扰不敏感，也无法被m5C抗体所富集，极可能是实验引入的假阳性。根据这一特征，该研究建立了一套新颖的生物信息学计算流程过滤噪音，得以精确地定位mRNA上的m5C。通过进一步分析，该研究发现NSUN2依赖的m5C位点倾向于拥有一个3’富G的基序，通常位于在一个小颈环结构的底部，与其tRNA底物高度一致，揭示了mRNA m5C 序列和结构特征的由来。该研究发现除了NSUN2，NSUN家族其他成员不调控mRNA m5C位点，暗示除了NSUN家族成员，可能存在新的甲基转移酶参与了不依赖于NSUN2 的mRNA m5C位点的催化。通过进一步对7个人类组织于10个小鼠组织的转录组测序分析，分别确认了3212与2498个高置信度位点。结果表明，在不同组织中mRNA m5C位点的数量与甲基化水平有很大差异。在人和小鼠的睾丸、肝脏、心肌和骨骼肌，mRNA上有数百个高置信度的m5C位点，而在其他的一些组织则寥寥可数。另外，这些m5C位点在人和老鼠之间并不保守，说明它们很可能是受到顺式调控（cis-regulation）的。
这项研究开发的方法为mRNA m5C的研究提供了新的工具；其构建的哺乳动物mRNA m5C 精确图谱为发现mRNA上m5C修饰的调控和功能奠定了坚实的基础。奥地利因斯布鲁克医科大学Alexandra Lusser教授在同期撰写的评述文章“Getting a hold on cytosine methylation in mRNA”中，评价张锐教授课题组开发的新计算方法增加了m5C检测的精确度，进一步提供了tRNA甲基化转移酶NSUN2介导mRNA甲基化的令人信服的证据。
上述研究工作获得国家重点研发计划、广东省重大科技专项、珠江人才计划创新创业团队和国家自然科学基金委等资金资助。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41594-019-0218-x
