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治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法
主分类号: A61K31/53
分类号: A61K31/53;A61K31/664;A61K31/683;A61K31/675;A61K31/685;A61P31/12
申请人: 吉利德科学公司
当前权利人: 吉利德科学公司
发明人: M·O·H·克拉克;J·Y·丰;R·乔丹;R·L·马克曼;A·S·雷;D·西格尔
公开日期: 2018-07-31
地址: 美国加利福尼亚州
专利原文: 原文下载
摘要: 提供了通过施用式I的核苷及其前药来治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法,其中核苷糖的1'位被取代。所提供的化合物、组合物和方法对于治疗拉沙病毒和胡宁病毒感染特别有用。

主权项

1.用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法,其包括施用治疗有效量的式I的化合物:或其药学上可接受的盐或酯;其中:每个R1是H或卤素;每个R2、R3、R4或R5独立地为H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基;或者在相邻碳原子上的任何两个R2、R3、R4或R5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳原子一起形成双键;R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基;R7选自由以下组成的组:a)H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12,其中每个R11或R12的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;并且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替,其中:Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基,Rd是H或CH3;Re1和Re2各自独立地为H、(C1-C6)烷基或苄基;Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基;Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基和CF3;和n'选自1、2、3和4;和d)下式的基团:其中:Q是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2;Z1和Z2一起为-Q1(C(Ry)2)3Q1-;其中每个Q1独立地为O、S或NR;并且每个Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-(=Q2)R、-C(=Q2)OR、-C(=Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Q1)R、-OC(=Q2)OR、-OC(=Q2)(N(R)2)、-SC(=Q2)R、-SC(=Q2)OR、-SC(=Q2)(N(R)2)、-N(R)C(=Q2)R、-N(R)C(=Q2)OR、-N(R)C(=Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3;或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成具有3至7个碳原子的碳环;每个Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2;或者Z1和Z2各自独立地为式Ia的基团:其中:每个Q3独立地为键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2;M2是0、1或2;每个Rx独立地为Ry或下式:其中:每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1;M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12;Z3是Z4或Z5;Z4是R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5;和Z5是碳环或杂环,其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代;R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11;每个R9或R10独立地为H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11;每个R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基;或者R11和R12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;每个Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)或-SO2NR2;其中,每个R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、(C6-C20)芳基、(C6-C20)取代的芳基、(C2-C20)杂环基、(C2-C20)取代的杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基;每个n独立地为0、1或2;和其中每个R2、R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;并且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。
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