近日，中山大学附属第一医院张弩教授课题组联合吕伟明、李杰教课题组在国际学术期刊MolecularCancer（IF=15.302，JCR一区）发表题为“Circular HER2 RNA Positive Triple Negative Breast Cancer issensitive to Pertuzumab”的研究论文。中山大学附属第一医院为第一作者单位和唯一通讯作者单位。

    该研究通过测序结合生物信息学分析，发现了环状RNA CircHER2在部分乳腺癌组织中高表达，提示其作为一个促癌基因的可能性。亚细胞实验鉴定环状分子CircHER2主要定位在细胞质中；课题组通过对CircHER2进行预测分析，发现环状RNA序列中包含一个开放阅读框，通过制备特异性抗体和LC-MS检测，证实环状RNA circHER2通过内部核糖体插入位点序列IRES驱动翻译一个由103个氨基酸组成的全新蛋白质，研究组将其命名为HER2-103， HER2-103和HER2全长蛋白质的胞外段第二个重要功能域在氨基酸组成上高度同源，HER2全长蛋白质的胞外第二功能域是抗HER2靶向药物Pertuzumab的结合位点，也就是说，HER2-103具备了与Pertuzumab结合的分子基础；功能实验证实HER2-103可以促进三阴型乳腺细胞的增殖、侵袭和转移；机制研究发现，HER2-103可以分别与EGFR和（或）HER3结合，并形成EGFR-EGFR同源和（或）EGFR-HER3二聚体，激活下游的PI3K-Akt通路，进而促进三阴型乳腺癌的发生和进展；在动物实验中，通过皮下成瘤和肺转移动物模型，证实了Pertuzumab对HER2-103高表达的三阴型乳腺癌细胞系具有显著的抑制作用。为HER2-103高表达的三阴型乳腺癌细胞提供了新的治疗靶点。

    据甲乳外科主任吕伟明介绍，三阴型乳腺癌是乳腺癌中的一种特殊的类型，因为缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及HER2的表达，该类乳腺癌一直没有特异的靶向治疗手段，相对于其他类型的乳腺癌，三阴型乳腺癌治疗效果较差，复发相对更快，生存期也更短。对于晚期不可手术的三阴型乳腺癌患者，化疗常常为唯一的治疗手段。因此，寻找三阴型乳腺癌的特异治疗靶点对于提高三阴型乳腺癌患者的疗效至关重要。本项研究的数据显示，在大约30%的三阴型乳腺癌肿瘤组织中，circHER2相对于癌旁组织高表达。也就是说，约30%的三阴型乳腺癌患者，有可能可以通过Pertuzumab治疗来改善预后。据统计，2019年全球新发乳腺癌超过210万例，死亡超过60万例。三阴型乳腺癌约占所有乳腺癌的10%-15%，初步推测，全球每年新发三阴型乳腺癌约21-30万例。该研究已在前期的细胞实验和动物实验取得成功，若在后期临床实验进一步证实有效，有望每年改善全球约10万例三阴型乳腺癌患者的预后。

    上述研究工作得到国家重点研发计划青年科学家项目“环状RNA翻译蛋白质的调控过程与生物学功能”、国家自然科学基金面上项目等项目的资助。李杰副教授、麻懋光博士、杨雪松助理研究员和张茂雷科研助理为该论文的第一作者。通讯作者张弩教授曾多次证实环状RNA可翻译出具有重要生物学功能的蛋白质，也曾获得多项科研基金和荣誉称号，包括国家自然科学基金优秀青年基金、广东省自然科学杰出青年基金、广东省特支计划青年拔尖人才、附属第一医院“三个三”工程、广东省领军人才、广东省高等学校优秀青年教师等。