非小细胞肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，而肺腺癌是其中最常见的亚型之一。近日，南方医科大学公共卫生学院黄振烈团队与广州医科大学附属第一医院张鑫团队合作在Advanced Science杂志发表题为“Behind the Indolent Facade: Uncovering the Molecular Features and Malignancy Potential in Lung Minimally Invasive Adenocarcinoma by Single-Cell Transcriptomics”的研究文章。广州医科大学附属第一医院胸外科张鑫主任医师、我校博士后梁博萱、2021级博士生黄煜基为本文共同第一作者；黄振烈教授为本文独立通讯作者。

研究通过单细胞转录组学分析发现，微浸润肺腺癌肿瘤细胞具有同时高表达水通道蛋白-1（AQP1）和抗凝素II受体类型2（AGTR2）基因，并具有基底样细胞的分子特征。此外还发现组织蛋白酶B阳性（CTSB+）的肿瘤相关巨噬细胞可能过度激活微浸润肺腺癌中的CD8+ T细胞，导致颗粒酶K阳性（GZMK+）的衰老CD8+ T细胞富集，这一现象可能提示了微浸润肺腺癌虽看似缓慢发展，但存在恶性进展的可能。

该研究可为解释微浸润肺腺癌的惰性表型以及其进展机制提供新见解，有助于对微浸润肺腺癌确定更有效的治疗靶点和制定治疗策略，以造福微浸润肺腺癌患者。

微浸润肺腺癌和肺腺癌的分子特征

此外，黄振烈教授团队还在Drug Resistance Updates杂志发表题为“KIAA1429 promotes tumorigenesis and gefitinib resistance in lung adenocarcinoma by activating the JNK/ MAPK pathway in an m6A-dependent manner”的研究文章。公共卫生学院2019级硕士生林茜、2021级硕士生叶嵘义和2023级博士生李智明为本文共同第一作者；黄振烈教授为本文通讯作者。

该研究通过体内和体外实验评估了病毒样m6A甲基转移酶相关蛋白（KIAA1429）缺失对肺腺癌细胞增殖、迁移、侵袭和耐药的影响，发现肺腺癌患者的肿瘤组织中KIAA1429高表达，而肺腺癌细胞中的KIAA1429激活了c-Jun氨基末端激酶（JNK）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。这一通路的激活可能与肺腺癌细胞对吉非替尼产生耐药性有关。这些发现可为吉非替尼耐药的肺腺癌患者的临床治疗提供潜在靶点。

 KIAA1429激活JNK/ MAPK通路促进肺腺癌细胞对吉非替尼耐药

近日，南方医院麻醉科刘克玄教授团队在Nature子刊Nature Communications发表了题为“Organoids transplantation attenuates intestinal ischemia/reperfusion injury in mice through L-Malic acid-mediated M2 macrophage polarization”的研究论著。我校南方医院麻醉科张芳玲博士，胡珍博士和王一帆博士为论文共同第一作者，刘克玄教授为论文通讯作者。这是该团队近3年继在Eur Respir J， Nature Communications，Cell Reports Medicine， Microbiome，Gut Microbes，J Med Virol，Br J Anaesth，Int J Biol Sci等期刊发表该系列研究后的又一重要突破。

肠缺血再灌注损伤 （Ischemia/Reperfusion, I/R）常见于创伤、休克、感染、急性肠系膜缺血、肠梗阻、小肠移植及体外循环手术等临床情况，常因肠屏障的损伤导致肠外多器官功能不全或衰竭，死亡率极高。课题组探讨了小肠类器官对肠I/R肠损伤的保护作用及机制。

该团队成功培养小肠类器官并将其植入肠I/R后的受损肠粘膜组织，发现小肠类器官具有良好的保护作用。通过代谢组学发现，小肠类器官条件培养基中富集的代谢产物和小肠类器官移植后的盲肠内容物中，共同表达L-苹果酸；该团队还发现，体外循环心脏手术（包含肠I/R过程）患者术前粪便中的L-苹果酸含量与术后肠损伤的程度存在明显的负相关。进一步，该团队采用SOCS2基因敲除小鼠、巨噬细胞过继回输实验进一步探讨了L-苹果酸在肠I/R肠损伤中的作用和机制，发现L-苹果酸依赖于SOCS2促进巨噬细胞M2极化释放IL-10减轻肠I/R损伤。

该研究揭示了小肠类器官通过分泌L-苹果酸调节免疫微环境改善肠I/R损伤，为临床治疗缺血性肠损伤提供了新策略。

类器官移植对肠I/R肠损伤的治疗作用

近日，国家自然科学基金委官方网站报道了南方医科大学第三附属医院白晓春教授、李凯副研究员团队在Nature communications杂志发表的题为“MYL3 protects chondrocytes from senescence by inhibiting clathrin-mediated endocytosis and activating of Notch signaling”研究论文。

骨关节炎是一种常见的关节退行性疾病，在临床上以关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等为特征。随着人口老龄化的不断加剧，我国骨关节炎患者数量已经超过1.3亿，且患病率仍然呈现上升趋势。软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞类型，其衰老会导致软骨合成与分解代谢稳态失调，诱发关节软骨退变并促进骨关节炎的进展。因此，深入阐述软骨细胞衰老的发生及发展机制，探索新的治疗靶点，具有重要的科学意义与潜在的临床应用前景。

研究团队在老年小鼠、骨关节炎模型小鼠和骨关节炎患者的关节软骨组织中均发现MYL3蛋白的表达水平较对照组显著降低。在小鼠软骨细胞中条件性敲除Myl3可促进骨关节炎的进展，而关节内注射表达 MYL3的腺相关病毒可减缓骨关节炎的进展。分子机制研究发现，软骨细胞中MYL3缺失可通过促进肌球蛋白VI与网格蛋白之间的相互作用导致网格蛋白介导的内吞作用（clathrin-mediated endocytosis，CME）增强，从而诱导Notch受体内化和Notch胞内结构域发生核易位，激活Notch信号，促进软骨细胞衰老、关节软骨破坏和骨关节炎进展。药物靶向阻断CME-Notch信号通路可有效防止MYL3丢失，引起小鼠软骨细胞衰老和骨关节炎的进展。

MYL3调控CME介导的Notch信号激活和软骨细胞衰老的机制模式图

该研究揭示了MYL3缺失通过CME介导的Notch信号激活进而诱导软骨细胞衰老的新机制，为软骨细胞衰老调控和骨关节炎的防治提供了新的潜在靶点。

近日，南方医科大学第五附属医院邱小忠教授及团队在ACS Nano上在线发表了题为“Ammonium Persulfate-Loaded Carboxylic Gelatin−Methacrylate Nanoparticles Promote Cardiac Repair by Activating Epicardial Epithelial−Mesenchymal Transition via Autophagy and the mTOR Pathway”的研究论文。第五附属医院博士后宋晨为论文的第一作者，邱小忠教授及其团队王乐禹教授为共同通讯作者。

过硫酸铵（APS）作为一种氧化剂，常在材料制备中用作化学催化剂，具有强的细胞毒性，邱小忠团队提出了一种“化毒物为药物”的材料生物学干预策略，同时采用APS作为纳米颗粒的化学催化剂和心肌梗死治疗药物，起到“一石二鸟”的作用。

心外膜细胞是一种多能性心脏祖细胞，在心脏发育和心脏重塑过程中起着重要的细胞来源作用。在心脏发育早期，心外膜细胞可以通过上皮——间充质转化（EMT），分化为平滑肌细胞、心脏成纤维细胞、内皮细胞、甚至可能分化为心肌细胞。而哺乳动物成年心外膜细胞在正常生理条件下通常是沉默状态，心梗后，它们可以重新启动胚胎期遗传程序，发生EMT分化成平滑肌细胞和肌成纤维细胞，不足以促进成人心脏的充分修复。通过增强内源性心外膜细胞EMT过程促进心梗修复，是一种有效的治疗途径。

基于此，邱小忠教授团队提出了一种“废物利用”策略，并提供了一个通过外源性刺激扩大内源性心外膜细胞EMT过程来促进心梗修复的方法。该团队制备了一种羧基化甲基丙烯酸酯明胶（carbox-GelMA）纳米颗粒（NP）来携带过硫酸铵（APS），形成NPs/APS。

研究发现NPs/APS在体外可以诱导WT1+心外膜细胞EMT，转化为内皮样细胞，在体内心梗区注射NPs/APS后，其诱导的WT1+心外膜细胞EMT过程与自噬和mTOR通路有关。诱导内源性心外膜细胞EMT是梗死区持续产生新生血管的有效方法，此研究为心梗修复提供了新的理论基础和材料储备。

 NPs/APS的制备及其在体外诱导WT1+心外膜细胞EMT的机制

 NPs/APS可以促进梗死区血管新生从而促进心梗修复

近日，南方医科大学口腔医院邵龙泉教授团队在ACS Nano上在线发表了题为“Graphene-Based Material-Mediated Immunomodulation in Tissue Engineering and Regeneration: Mechanism and Significance”的综述文章。口腔医院博士后欧玲伶为论文的第一作者，邵龙泉教授为通讯作者。

石墨烯基材料（GBMs）广泛应用于组织工程和再生医学，是生物材料领域中的最具发展潜力的材料之一。免疫调控在组织修复与愈合过程中发挥重要作用。GBMs植入体内后，会发生一系列影响组织再生结果的细胞和分子事件。GBMs的免疫调节功能被认为是影响组织再生的关键因素。

结合团队的前期研究，作者综述了GBMs在骨、神经、皮肤和心血管组织工程中的应用，强调了GBMs的免疫调节功能可促进组织再生。作者重点综述和讨论了GBMs介导的先天免疫细胞在组织愈合过程中发生的序贯性免疫调节机制。在组织愈合过程中，GBMs介导的炎症反应、异物反应、组织纤维化、GBMs生物降解等多种免疫反应相互关联、相互影响，共同影响组织再生的最终结局。作者总结了GBMs的免疫调节策略的局限性以及优化GBMs在组织工程中应用的思路，有助于GBMs更好地应用于组织工程。

GBMs序贯性调节组织修复与再生过程中的多种免疫反应的示意图

近日，南方医科大学口腔医院崔力课题组和南京医科大学附属口腔医院于金华课题组合作，在Advanced Science（一区）上发表题为“Targeting Squalene Epoxidase Confers Metabolic Vulnerability and Overcomes Chemoresistance in HNSCC”的研究论文。

顺铂耐药是头颈鳞癌化疗失败的重要原因，既往研究表明胆固醇稳态的受损导致了化疗耐药。本研究发现高表达SQLE与头颈鳞癌顺铂耐药及不良预后密切相关，其转录上调由β-连环蛋白/TCF4复合物介导。SQLE在调控头颈鳞癌胆固醇稳态及维持c-Myc稳定性中起到重要作用，并通过此途径参与调控肿瘤发生和化疗耐药。SQLE可通过增加脂筏内胆固醇水平，促进Akt与脂筏的相互作用，从而激活与脂筏相关的Akt信号转导。Akt信号通路的激活显著促进了GSK-3β在Ser9位点的磷酸化，使GSK-3β失活，进而减少了c-Myc在Thr58位点的磷酸化，并通过抑制泛素-蛋白酶体途径介导c-Myc的泛素化及蛋白降解，增强 c-Myc的稳定性，促进了头颈鳞癌的进展和耐药。而抑制SQLE则可降低脂筏内胆固醇水平并 抑制Akt与脂筏的结合，进而调节GSK-3β和c-Myc的磷酸化，并最终导致c-Myc的降解，从而抑制肿瘤发生发展和顺铂耐药性。

本研究结果证明了通过靶向SQLE抑制c-Myc活性，可有效抑制头颈鳞癌进展并克服其化疗耐药。

SQLE通过脂筏相关Akt途径调节c-Myc以促进头颈鳞癌进展的机制示意图

口腔医院赵新元主治医生为论文第一作者，崔力副教授和南京医科大学附属口腔医院于金华教授为本文共同通讯作者。

近日，国内知名内分泌与代谢疾病专家、我校顺德医院沈洁教授团队与美国杜兰大学邓红文教授团队、中南大学肖红梅教授团队合作，并以第一完成单位在大综合类SCI期刊Nature Communications上发表关于人体肠道微生态与绝经后骨代谢的最新研究成果。

创新：发现绝经后女性骨质疏松症发病的机制之一

绝经期是女性后半生健康生活的“起跑线”，绝经后女性可能面临骨质疏松、心脑血管疾病等问题，目前我国的绝经后骨质疏松症患者约7千万，然而治疗手段有限且发病机制仍不完全明确。该研究成果创新性地发现了骨质疏松症的发病与肠道菌群之间的“秘密”。

骨质疏松症是一种以骨量低下，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。目前，动物研究已证实肠道微生态对于骨质疏松的重要性，但人群中的研究相对较少，肠道菌群对绝经后女性骨质疏松的影响亦鲜有报道。本研究通过应用宏基因组、靶向代谢组、全基因组技术，对中国绝经早期女性（n= 517）进行多组学分析并在美国老年白人女性、动物实验、细胞实验中进行验证与机制探索；发现人体的普通拟杆菌相对丰度与骨密度呈负相关，戊酸浓度与骨密度呈正相关且受普通拟杆菌抑制；NF-κB信号通路是戊酸调节绝经后骨代谢的分子机制之一。

聚焦：肠道代谢产物戊酸对于绝经后骨质疏松症的保护作用

研究建立了一支超过500人的中国绝经早期健康女性的大样本、多组学研究队列，首次报道了戊酸对于绝经后骨质疏松症的保护作用，为人体肠道微生态与骨质疏松症的相关性提供了新的依据，为疾病的分子机制探索提供了新的思路，为疾病的防治提供了新的靶点，为代谢病领域的研究积累了大量宝贵数据。后续将诚邀合作，继续深入开展相关研究。

N4-乙酰胞苷（ac4C）通常被认为是一种保守的、经过化学修饰的核苷，最早期首先被发现并证明存在于tRNA和rRNA上，可以参与调控蛋白质合成过程中的编码准确性；另外，ac4C同样被发现存在于人类和酵母的mRNA中，主要出现在编码序列上，通过改善mRNA稳定性与其翻译效率从而调控靶基因表达。NAT10作为组蛋白乙酰化转移酶GCN5相关NAT（GNAT）家族的成员，同时具有乙酰化酶结构域和RNA结合结构域，被认为是一种可以在rRNA、tRNA和mRNA上催化ac4C修饰的酶。ac4C修饰可能与人类多种疾病的发生发展有关，包括炎症、代谢性疾病、自身免疫性疾病与肿瘤，但是其中机制尚未阐释十分清晰。

近期，南方医科大学深圳医院郭霞团队在Advanced Science（中科院一区TOP）期刊发表题为“NAT10/ac4C/FOXP1 Promotes Malignant Progression and Facilitates Immunosuppression by Reprogramming Glycolytic Metabolism in Cervical Cancer”的原创性研究论文，揭示了NAT10介导的ac4C修饰通过促进糖酵解作用，增强了调节性T（Treg）细胞在宫颈癌免疫微环境（TIME）的浸润，并诱导了宫颈癌免疫抑制的发生，从而加速宫颈癌发展进程；通过抑制NAT10可与抗PD-L1阻断治疗起到协同增效作用。南方医科大学深圳医院科技创新部郭霞教授、南方科技大学医学院张健教授、南方医科大学深圳医院临床医学创新中心李欣教授为该文的共同通讯作者，我校郭霞教授团队的硕士研究生陈晓娜为本文第一作者。

宫颈癌目前在中国是女性第二大常见的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的第四大原因。免疫检查点抑制剂治疗是近年来复发性或转移性宫颈癌中最突出的一类治疗方法，然而，据统计仅仅在大约15%的宫颈癌患者中发挥有效的治疗作用，抑制型免疫微环境不响应是其治疗失败的主要原因。

本研究中，作者团队通过临床组织样本、动物和细胞水平的一系列实验，从组织芯片分析、细胞功能实验和分子机制三个不同层面阐述了NAT10介导的ac4C-RNA修饰在宫颈癌进展中扮演的“促癌”的角色。从机制层面，通过ATAC-seq等发现转录因子HOXC8调控NAT10基因表达调控增强是宫颈癌中NAT10高表达的主要原因；通过acRIP-seq、RNA-seq和Ribo-seq三者的联合分析第一次发现FOXP1是宫颈癌细胞中NAT10介导的ac4C乙酰化修饰的下游关键靶基因。作者进一步利用mRNA稳定性实验、acRIP-qPCR、NAT10突变载体的构建等实验阐述了NAT10通过ac4C依赖的方式使得FOXP1的翻译效率增强，且发现了FOXP1作为转录因子可激活GLUT4和KHK的转录，最终导致宫颈癌细胞的糖酵解水平显著增加。

更重要的是，作者团队首次发现NAT10介导的ac4C修饰所导致的宫颈癌细胞糖酵解增强、乳酸生成的增加促进了调节性T（Treg）细胞在宫颈癌免疫微环境（TIME）的浸润，并诱导了宫颈癌免疫抑制的发生。并且，NAT10敲低与抗PD-L1阻断治疗的协同作用，通过降低宫颈癌细胞的糖酵解水平，减少乳酸的产生，改善肿瘤微环境中的免疫抑制，最终起到协同增效抑制了肿瘤的进展。

综上所述，这些发现揭示了NAT10可作为宫颈癌进程中代谢和免疫联合治疗的潜在靶点，探索了抑制NAT10和PD-L1免疫治疗在宫颈癌进展中的协同治疗作用，提示宫颈癌治疗中靶向新型ac4C修饰具有很好的应用前景，并对为未来以NAT10为靶点的药物研发奠定了基础。