非布索坦（Febuxostat）项目简介 非布索坦 用于治疗尿酸过高症（痛风） 1、申报类别：3.1 2、剂型及规格 原料+胶囊剂：80mg 3、转让标的：新药技术转让 4、品种概述 Febuxostat为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风），目前已完成所有临床研究。首先日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，IPSEN公司在欧州申请上市；其化学名称：2- [3- cyano- 4- (2- methylpropoxy)phenyl]- 4- methylthiazole- 5- carboxylic acid，其他名称：TEI-6720；TMX 67，分子式：C16H16N2O3S，分子量：316.0，CAS登记号：144060-53-7 痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（XOR）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效的减少尿酸的生成。 40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，在别嘌呤醇（及活性代谢产物oxypurinol）与XOR的相互作用中，XOR可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性；另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。Febuxosta为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nM。而Febuxosta在高达100μM的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响：鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等。并且Febuxosta对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：Febuxostat别嘌呤醇相比，不尽具有很高的选择性而且具有更强的活性。Febuxostat抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中XOR的IC50分别为114、118和210nmol/L,而别嘌醇的相应IC50分别为1700、380 和1100nmol/L。动物研究显示，Febuxostat能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服Febuxostat和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ED50值分别为0.7和2.7mg/kg；Febuxostat以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍；对于黑猩猩，Febuxostat和别嘌呤醇使尿酸降低50％的剂量分别为2mg/kg和5mg/kg。 Febuxostat口服吸收完全，给药后0.7～1.3小时，血药浓度达到峰值，半衰期2～8小时，大部分药物以游离态存在于体内，给药剂量的30％以原药形式经肾脏排除。药物主要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响。 5、临床情况 一项多中心、双盲、随机Ⅱ期临床研究评价了febuxostat的安全性和对痛风的疗效。总共有136名男性和17名女性痛风病人随机接受安慰剂或本品(40、80或120mg/d),4周后检测发现,本品各剂量组病人血清尿酸(sUA)浓度较治疗前均显著降低,按剂量由低至高各组分别平均降低37%、44%和59%,而安慰剂组病人sUA浓度仅降低了2%；且安慰剂组及由低至高各剂量组中sUA浓度降到60mg/L以下的病人分别占0%、56%、76%和94%；绝大多数病人坚持完成了试验,本品和安慰剂组不良反应发生率相近,分别为54%和50%,并且这些不良反应大多轻微,具有自限性,常见的有腹泻、疼痛、背痛、头痛和关节痛。 一项Ⅲ期临床试验平行比较了本品(80和120mg/d)和别嘌醇(300mg/d)的疗效。对760名病人进行的为期1年的研究显示,与别嘌醇组相比,本品组中有更多的病人达到主要试验疗效指标－最后3个月均测得sUA浓度低于60mg/L(所有受试者均为痛风病人,且试验前sUA浓度均在80mg/L以上)；在治疗52周后,本品未能显著减少痛风石面积(痛风石是痛风特有的尿酸盐结晶的聚集体),但在试验早期的高剂量组,该作用较明显；各治疗组中,sUA浓度达标(<60mg/L)的病人较少再突发痛风，且其痛风石面积有更明显的减少；各治疗组的不良反应及其发生率相似,本品80和120mg剂量组及别嘌醇组的不良反应发生率分别为80%、75%和85%,不良反应包括肝功能异常、腹泻、头痛、关节相关征和症状及肌骨骼/结缔组织症状。 6、市场情况 痛风是一种全球性的代谢性疾病，其患病率的高低受经济发展程度、环境、饮食习惯、种族、遗传、医疗水平、诊断标准和统计方法等多种因素的影响，所以各国报道差异较大。据现有资料显示，欧美地区高尿酸血症患病率约为2％～18％，痛风的患病率为0．2％～1．7％。南太平洋的土著人群高尿酸血症则高达64％。日本在二战以后，随着饮食结构的变化，摄入动物蛋白及脂肪的增多，高尿酸血症和痛风患者有显著增多趋势，推测痛风患病率为 0．5％。总之，无论是在欧美国家还是在亚洲各国，痛风的患病率都有逐年增高的趋势，我国高尿酸血症和痛风的患病率亦呈直线上升趋势。近年来有统计表明，在所有，年龄段痛风总的患病率约为0．84％。 　　痛风的发病与生活水平密切相关，以往我国人民生活水平较低，饮食中的动物性食品较少，因而痛风的患病率较低，一直被认为是一种少见病。随着人民生活水平的提高，与痛风发病有关的食品，主要是各种动物性食品在饮食结构中的比重逐渐增加，使得原来少见的痛风患病率与日俱增，尤其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病患者中更容易发病。有资料显示我国20岁以上的人群约2．4％～5．7％存在血尿酸过高的情况。我国台湾地区30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为17．3％。但不同年龄组高尿酸血症的患病率有显著差异，如老年人高尿酸血症患病率可高达24％以上。血尿酸过高的患者如果不注意饮食控制和治疗，约5％～12％最终会发展成为痛风，其余可始终没有任何症状。 　　我国痛风及高尿酸症的发病率并不确切，但从近年的文献报道来看，发病率呈逐渐上升趋势。从药物治疗来看，临床上的治疗效果并不理想，患者的生活质量受到很大的影响。如何开发一种有效、安全而且服用方便的药物成了继续解决的一个问题。治疗药物的缺失，给新型药物的开发带来巨大商机。 7、专利情况项目进度 本项目没有化合物专利，在国内有工艺及晶型专利，但不影响国内企业操作本项目；我公司已攻克其原料合成工艺，现已能做到公斤级，原料和制剂稳定性考察已到9个月。合同签订可立即进行技术交接。 8.联系电话：15155907696 郭经理