成果名称：     基于降低头孢克肟分散片有关物质的研究项目
完成单位：     广东先强药业股份有限公司
完成人员：     刘建华,袁友朋,潘玉平,黄月娇,罗永根,尹轶芳,方莉,徐甜,付培荣,陈超,张春凤
起始时间：     2009-08-01
终止时间：     2013-06-01
组织鉴定单位：     中华人民共和国国家知识产权局
鉴定日期：     2013-09-04
申报部门：     
登记日期：     2014-03-21
成果摘要：     ①课题来源与背景； 头孢克肟（cefixime）为半合成的第三代口服头孢菌素，临床显示本品对呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、胆道感染、耳鼻喉科感染疗效显著，经国际多中心临床药理基地验证, 临床总有效率约为60-100%。 随着各个厂家头孢克肟在国内应用的日益广泛，有关不良反应的报道也日益增多，不良反应率高达15-20%，远高于日本原研的产品3-10%的不良反应率，严重影响了该产品的使用和销售。为了寻找原因，我们在广东先强药业自主开展的四期临床试验中，在不改变国家药监局批准的生产工艺的前提下通过减少溶剂套用次数、增加重结晶次数、严格控制生产过程中温湿度的方法生产了少量样品应用于临床，结果发现该批产品不良反应率只有1.5%；同时检测市场16个厂家生产的30批头孢克肟（包括胶囊、片剂、分散片、颗粒剂），共检测到有关物质27个，发现其有关物质偏高，甚至高于普通产品。由此说明导致不良反应的可能是生产过程中产生的不明有关物质（杂质）。 ②技术原理及性能指标； 在DAD-HPLC和HPLC-HRMS监测下，综合运用硅胶、ODS、Sephadex LH-20、HW-40等低压色谱柱及中压和HPLC制备柱等色谱手段从头孢克肟原料中分离纯化得到各有关物质，通过IR、UV、MS和NMR等现代波谱技术对分离得到的各单体化合物进行结构鉴定，并采用X-ray、CD和Mosher手性试剂等方法确定化合物的绝对构型，然后借助DAD-HPLC和HPLC-HRMS的监测进行有关物质的含量研究，在通过动物安全性实验确定有毒杂质后，制订原料工艺研究、制剂工艺研究、质量标准研究、影响因素研究、稳定性研究，制备新头孢克肟分散片。 ③技术的创造性与先进性； a.发现头孢克肟中存在27种以上有关物质 b.制定了要求较高的头孢克肟分散片原料和制剂有关物质的内控标准 c.发现了头孢克肟的临床不良反应与有关物质过高有关 d.对头孢克肟分散片中主要有关物质进行安全性研究 e.对头孢克肟分散片进行工艺研究以降低有毒杂质 ④技术的成熟程度，适用范围和安全性； 这项技术经广东先强药业股份有限公司开发并持续应用于公司工业化生产，经过多批次的考察与生产应用，技术成熟度高，产品质量稳定，提高了企业产品的稳定性与安全性，形成了企业核心技术与竞争优势，也创造了良好的社会效益与经济效益。 ⑤应用情况及存在的问题； 头孢克肟分散片已获国家注册商标"先强严灵"，已成为公司主打品牌。目前公司该产品已占全市场份额的11.67%，全国排名第三，年均销售额长率18%。 ⑥历年获奖情况。 发明专利：《一种头孢克肟分散片原料中间体制备方法》，申请号200910040358.6