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中山大学牵头首次构建了食道小细胞癌基因图谱
2018年5月4日,中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华课题组等人在Cell Research 上在线发表了题为“The genomic landscape of small cell carcinoma of the esophagus”的文章。首次报道了食道小细胞癌(SCCE)的基因组图谱,揭示了SCCE中基因组水平的改变,为更好地理解SCCE的发病机制和寻找有效治疗靶点和治疗策略提供重要理论依据。
中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队自2012年起开展了SCCE的系列研究,曾联合北京协和医院和汕头大学肿瘤医院进行了国际最大宗关于食道小细胞癌的回顾性研究,首次提出了对不同分期患者的治疗原则,对于I/IIA期手术可明显延长患者生存,而化疗并无明显延长生存;对于IIB/III期化疗而非手术延长患者生存;IV期患者化疗联合放疗好于单纯化疗6。徐瑞华教授团队进一步通过临床病理研究发现干细胞标记物Lgr5高表达与SCCE淋巴结转移、晚期、对化疗反应不佳和预后较差显著相关7。
为了解这种致命性疾病的基因组特点,并为其治疗开发新的诊断和治疗工具,由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展了本研究,共历时五年完成,联合了国内来自4个省份的8家医疗或科研机构(中山大学肿瘤防治中心、华大生命科学研究院、福建省肿瘤医院、郑州大学附属第一医院、安徽省立医院、广东医科大学附属肿瘤医院、广东省人民医院、揭阳市人民医院),通过高深度捕获测序、拷贝数芯片、和全外显子组测序(WES)技术对55例SCCE的肿瘤组织和癌旁正常组织进行全外显子测序,经过一系列生物信息学分析以及分子生物学实验,在世界范围内首次揭示食道小细胞癌的基因组特征。
研究还发现,细胞周期、p53、Notch 信号通路以及Wnt通路相关基因的体细胞改变积累。提示这这些通路的改变可能是导致SCCE恶性进展的关键。其中Wnt/β-catenin通路中DVL3和上游基因的扩增、以及下游分子的表达上调,证实了该通路在SCCE中显著激活,是SCCE中重要的分子事件,今后需要进一步研究这一现象背后的机制。
研究还发现了与染色质重塑过程有关基因的显著改变,并观察到SCCE中与SCLC相似的体细胞基因组改变,如p53和RB1缺失以及Notch家族中的突变。其中,携带Notch家族基因突变的病人生存显著差于未携带Notch家族基因突变的病人。
此外,通过和多种肿瘤的突变图谱和拷贝数变异图谱对比分析发现,食道小细胞癌与小细胞肺癌相比更接近食道鳞癌和头颈部鳞癌,提示来源于食道的小细胞癌与来自肺的小细胞癌有不同的生物学背景。这些结果提示来自不同部位的小细胞癌具有异质性,并不能被作为同一类型疾病诊治。本研究揭示了SCCE的基因图谱,发现了关键的基因组变异,并为更好地理解SCCE的发病机制和为这类恶性疾病患者制定更好的治疗策略提供了理论基础。