爱维莫潘（Alvimopan）及其胶囊临床批件 爱维莫潘 爱维莫潘为一种新型的外周μ型阿片受体拮抗剂，临床上用于手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱，特发性便秘以及肠易激综合症等。 【简介】爱维莫潘为一种新型的外周μ型阿片受体拮抗剂，临床上用于手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱，特发性便秘以及肠易激综合症等。 　　化学名称：[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin-1-yl]methyl]-3-phenylpropanoyl]amino]acetic acid dehydrate 分子结构： 　　分子式：C25H32N2O4?2H2O 　　分子量：460.56 　　CAS号：170098-38-1 　　其它名称/代号：ADL8-2698，LY246736 【药理作用】 　　1、作用机理 　　爱维莫潘是一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂。阿片及阿片受体在调节胃肠道机能中有着重要的作用，目前研究得较多的阿片受体有μ、κ和δ三种。在手术中，由于使用阿片类镇痛药物，使得胃肠道机能失常，表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等。使用选择性的阿片受体拮抗剂可以有效的缓解上述症状。 　　爱维莫潘正是这样一种有效的药物。药理研究显示，爱维莫潘对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对μ型受体具有高度的选择性。爱维莫潘对μ、κ和δ三种受体的亲和常数（Ki）分别为0.77、40和4.4nmol/L。在动物模型中，爱维莫潘表现出长效、高强度的μ受体拮抗作用，可有效抵抗由吗啡诱导的小鼠胃肠道转运抑制和抵抗吗啡或洛哌丁胺对蓖麻油小鼠腹泻模型的抑制作用。无论是口服还是静脉注射，爱维莫潘都选择性地拮抗吗啡的外周作用，而对吗啡通过中枢介导的镇痛作用没有影响。爱维莫潘酰胺水解产物可能对爱维莫潘的持久胃肠道效应有贡献。 　　2、药代动力学 　　动物和人体口服爱维莫潘的生物利用度极差，犬口服爱维莫潘的生物利用度仅为0.03％。犬和兔静脉注射爱维莫潘后的药物半衰期仅为10分钟。在长期给药试验中，无论是口服还是静脉注射，绝大部分药物均分布于胃肠道，没有药物蓄积。人口服爱维莫潘的生物利用度略好于动物，但也相当有限仅为6％，绝大部分药物处于胃肠道中，保证药物在局部发挥作用。人体口服爱维莫潘12mg后，少量吸收，Cmax为14ng/mL，tmax为1.5～3.0h，t1/2为1.3h。药物吸收后，迅速被清除，药物不能透过血脑屏障。药物在肠道菌作用下部分被代谢，肝脏不参加药物代谢，原药及代谢产物经粪便排除。 　　3、临床研究 　　目前临床上，爱维莫潘主要用于胃肠道功能障碍以及术后肠梗阻等。 　　1）在一项评价爱维莫潘治疗手术后胃肠道功能障碍的研究中，采用随机、双盲、安慰剂对照的方法对爱维莫潘的疗效进行了评价。78名18～78岁的结肠部分切除和腹式子宫全切除的患者随机分为三个组，分别口服爱维莫潘1、6mg和安慰剂，在手术前2小时服用，每天服用两次，直到出现肠道首次运动，最常给药时间持续到术后7天。术后患者采用静脉注射吗啡或Meperidine进行镇痛。主要评价指标有：首次排气时间、肠道首次运动时间以及想要排便时间。采用VAS评分表记录患者恶心、腹绞痛、疼痛以及骚痒的发生状况，记录患者使用麻醉剂的情况和住院时间。将首次进食时间、实际排便时间以及VAS评分作为次要指标进行评价。结果显示：爱维莫潘6mg组患者在主要指标上，显著由于安慰剂组。与安慰剂组相比，爱维莫潘6mg组患者平均首次排气时间缩短70～49小时（P=0.03），肠道首次运动时间缩短111～70小时（P=0.01）,想要排便时间缩短91～68小时（P=0.03）。患者VAS评分在各组间相似。爱维莫潘组患者使用镇痛剂和疼痛评分与安慰剂组相当，表明爱维莫潘仅发挥外周胃肠道作用，而对阿片药物的全身镇痛作用没有有效。该项研究显示：爱维莫潘6mg(b.i.d)能加速手术后胃肠道的功能恢复，而对阿片药物的全身作用没有有效。 　　2）在一项代号为14CL302的研究中，爱维莫潘能够显著加快重大腹部手术后患者的胃肠道功能恢复。这是一项涉及424名患者的多中心、双盲、安慰剂对照研究，患者实施部分结肠切除、简单或根除性子宫全切除手术。患者随机分为安慰剂（n=145）、爱维莫潘6(n=141)和12mg(n=138)组，患者于手术前2小时口服爱维莫潘或安慰剂，此后每天服药2次，直到首次排气，最长服药时间为术后7天。结果显示：服用爱维莫潘6mg的患者胃肠功能恢复时间显著优于安慰剂组，但12mg没有表现出明显优势。 　　3）在另一项爱维莫潘的多中心、3期临床研究中，510名接受肠道切除术和根除性子宫切除术的患者随机口服爱维莫潘6、12mg或安慰剂。患者于手术前2小时服药，术后第一天起每天服药2次，直到开局出院单，最长时间不超过术后7天。疗效评价指标有：主要指标为胃肠功能恢复时间（GI-3），次要指标（GI-2）为患者耐受固体食物时间或患者首次肠道运动时间。不良反应监测到患者出院后30天。研究完成后，共有469名患者进入评价。结果显示，爱维莫潘给药患者的胃肠道功能恢复状况显著优于安慰剂（6mg,P<0.05；12mg,P<0.01）。爱维莫潘6和12mg组患者平均胃肠道功能恢复时间较对照组缩短15和22小时，平均耐受固体食物或首次排气时间较对照组缩短20和28小时，出院时间较对照组提前13和20小时。各组患者使用阿片镇痛剂的状况相似。该研究结果表明：爱维莫潘6和12mg，每天2次给药可显著加快实行肠道切除和根除性子宫切除患者的胃肠道功能恢复。 　　在所有的研究中，爱维莫潘都表现出良好的耐受性，对手术中使用的阿片类镇痛药物的镇痛作用没有影响。不良反应的发生类型及发生频率与安慰剂相似，显示出爱维莫潘良好的安全性。 【市场前景】 　　术后肠阻塞（Post-operative ileus,POI）见于所有腹部手术之中，其发生机理较为复杂，目前尚不完全清除，主要表现为：腹痛、恶心、呕吐、不能进食、腹部膨胀/胀气、排便延迟等。POI给患者术后恢复带来麻烦，并推延长患者住院时间，造成很大的经济负担，如何克服POI和尽快恢复患者胃肠道功能一直是手术后的难题。目前临床上尚无特殊的药物进行治疗，主要的方法是一些简单的支持治疗，效果很不理想。因此开发一种疗效明确、安全性好的药物对POI的治疗以及改善腹部手术患者的预后具有重要意义。爱维莫潘是目前该领域内唯一的一个具有良好临床、市场前景的药物，其独特的外周作用机理使得其具有很高的靶向特点。爱维莫潘进对胃肠道的μ型阿片受体发挥拮抗作用，由于不能透过血脑屏障，因此对由中枢神经介导的阿片效应没有影响，不影响手术中阿片类镇痛药物的使用。爱维莫潘具有疗效确切，不良反应小的优势，其在手术的应用中具有良好的前景。 【知识产权】 　　本品在国内没有化合物专利，用于术后恢复胃肠道功能也不涉及用途专利，因此开发爱维莫潘不涉及知识产权纠纷。 【开发进度】 本品由Adolor公司与史克公司联合开发，目前在美国已经上市。国内尚未见有厂家开发、生产或上市。目前我公司正进行临床前的工艺研究。 【联系方式】 公　司：合肥博思科创医药科技有限公司 网 址： www.bosikc.com Email： guohuicpu@163.com 联系电话： 0551-3500316 联系人： 郭经理 联系人电话： 15155907696