山东特瑞林医药科技发展有限公司 联系人：张颖 电话：0531-82687221；15053136180 email：zhangyingjinan@126.com 【项目名称】盐酸伊伐布雷定及片 【剂型】原料、片剂 【类别】化药3+1类 【规格】5mg /片、7.5mg/片 【药品名称】 化学名称：3-[3-[[(8S)-3,4-二甲氧基-8-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]甲基-甲氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-2,5-二氢-1H-3-苯并氮杂卓-4-酮盐酸盐 化学结构式： CAS: 148849-67-6 分子式：C27H36N2O5.HCl 分子量：505.05 【药理作用】 Procoralan是第1个纯粹的心率减低药物，通过选择性抑制负责控制窦房结自动去极化和调节心率的If通道发挥作用。Procoralan选择性作用于窦房结，对心内传导、心肌收缩力或心室复极化没有影响。 【适应症】 1用于禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者。 2与β受体阻滞剂联用治疗不能最佳控制β受体阻滞剂用量和其心率> 60 bpm的患者。 【用法用量】 起始剂量为5mg，每天2次。连续给药3～4周后，根据治疗反应的情况可将剂量上调至7.5mg。如果在治疗期间患者静息心率低于50次／分钟或出现心率过慢相关的运动症状（如头晕、疲劳或低血压等）时，应下调用药剂量（2.5mg，BID）。如果心率持续低于50次／分钟或心动过慢症状时，必须停止服药。 老年患者用药：伊伐布雷定在少数75岁或以上老年病人研究表明，病人应采用较低的起始剂量，根据需要增加剂量。 肾功能不全：肌酐清除率高于15ml/min的肾功能不全患者不需要调整给药剂量，肌酐清除率低于15ml/min的肾功能不全患者，缺乏研究数据，应慎用本品。 肝功损害：轻度肝功能损害患者，不需调整给药剂量。中度肝功能损害患者，应慎用本品。严重的肝功能不足患者，尚未进行相关研究，应禁用本品。 　　儿童、青少年患者：因为缺乏安全性和有效性的数据，本品不推荐应用于儿童和青少年患者。 【国内外上市信息】 施维雅公司（Servier）的伊伐布雷定（ivabradine，Procoralan）2005.11.4获得欧洲药品管理局（EMEA）的批准，用于禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗。本品是首个选择性特异性If抑制剂，此次获得了27个欧盟国家的批准。 【药审中心情况】 目前有十几家在申报临床 【临床应用】 本品是首个选择性特异性IF（控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率）抑制剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用。本品与最常用的心绞痛治疗药物B受体阻断剂不同，其不影响性欲，不会引起呼吸道收缩或痉挛、心动过缓等不良反应或反跳现象。目前普遍认为，减慢心率是防治心绞痛的一条重要途径，本品为心绞痛治疗开辟了一条前景光明的新途径。大规模的临床研究显示：伊伐布雷定具有良好的抗心绞痛和心肌缺血的作用，并且具有良好的安全性。5和7.5mg本品一日2次用药显着降低了心绞痛的发作，24小时内一日2次给药疗法显示出一致的疗效。在至少治疗1年的患者（713例）中，心率持久降低，停药后未出现反弹。而且未发现对葡萄糖或血脂代谢的影响。 　　在与β受体阻滞剂阿替洛尔的抗缺血和抗心绞痛作用的对比研究中，939例稳定型心绞痛患者随机接受伊伐布雷定5 mg（2次／d，4 周），然后改为7.5 mg或10 mg（2次／d，12周）；或者阿替洛尔50 mg（1次／d，4周），然后改为100 mg（1次／d，12周）。患者分别于随机分组时，第4周末，第16周末接受平板运动试验。第4周时伊伐布雷定组（5 mg，2次／d）总运动时间增加（64.2-1-104.0）s，阿替洛尔组增加（60.0-1-114.4）s；第16周末伊伐布雷定组总运动时间分别增加（86.8±129.0）s（7.5 mg 2次／d）和（91.7±118.8）s（10 mg，2次／d），阿替洛尔组（100 mg 1次／d）增加（78.8-1-113.4）s。研究表明，伊伐布雷定的抗缺血和抗心绞痛作用与阿替洛尔相当。 　　伊伐布雷定通过降低氧耗量恢复缺血心肌的氧供需平衡。并且明显延长舒张期时间和保持运动期间的冠状动脉扩张，提高冠状动脉灌注和对心肌的氧供。这些机制协同作用增强抗缺血效果。本品无负性变力性作用，可安全用于左室功能不全或心力衰竭的患者。不同于β受体阻滞剂，本品保持心脏对运动的适应性，例如冠状动脉扩张和左室收缩增强。在动物模型，恢复顿抑心肌的左室收缩功能不全。本品无外周血管作用，适用于外周动脉闭塞性疾病或Raynaud综合征合并心绞痛的患者。保持左室的舒张可能用于心力衰竭，尤其舒张功能不全的患者更为有利。 【专利情况】 经检索本品化合物专利EP534859为92年专利，没有在中国提出伊伐布雷定化合物专利申请，检索中国专利数据库，检索到瑟维尔实验室提出多项伊伐布雷定相关专利。我们已经对以上专利进行了充分重视和细致分析，可保证所申报产品不涉及专利侵权问题。 【市场前景预测】 心绞痛是冠心病中较为常见的类型据报道，美国约有720万人患有心绞痛，并且以每年35万人的速度递增，因本病而死亡的人数高达50余万，占人口死亡总数的1/3~1/2，占心脏病死亡总数的50~75%。在我国，随着人民生活水平的提高，生活方式的改变以及生活节奏的加快，心绞痛的发病率逐年增高。以发病率居全国首位的北京为例，70年代心绞痛的病死率为21.7/10万，80年代为62.0/10万。目前仍呈上升趋势，已接近欧美国家水平。 　　目前，心绞痛的常见治疗为发作时舌下含化硝酸甘油。复发时常服用抗心绞痛药物，如β-阻滞剂、Ca2+通道阻滞剂和长效硝酸盐。这些药物都是通过减慢心率、降低血压或削弱心脏泵血功能，从而减少心脏做功。但大多数心绞痛患者都伴有充血性心功能不全、慢性肺部疾病或糖尿病，又对本已衰弱的心脏功能产生进一步损害。有些药物还通过扩张冠状动脉来增加心脏血流。使用上述三类抗心绞痛药只能缓解心绞痛症状。实际上，65%以上的心绞痛病人都服用两种或两种以上药物治疗。病人通过气囊血管成形术和冠状动脉分流术可开放阻塞了的冠状动脉，从而改善心脏供血。但是，如果冠状动脉疾病部位比较分散则不宜手术，再加之手术治疗较之药物治疗费用昂贵，而且在手术后仍需服用药物维持治疗。因此，目前急需一种高效、低毒的抗心绞痛药。本品是首个选择性特异性IF（控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率）抑制剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用。本品呈现显著的剂量依赖性减慢心率作用，并可显著减少心率-收缩压乘积使心肌耗氧量减少。本品是首个纯粹的降心率因子，选择性作用于窦房结，而对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响。目前普遍认为，减慢心率是防治心绞痛的一条重要途径，本品为心绞痛治疗开辟了一条前景光明的新途径，是过去20年内心血管疾病治疗中最显著的进展之一。