概况 项目名称：抗肿瘤一类新药盐酸希明替康 类别（生物药、化学药或中药，几类）：化学药 1.1类 研究阶段：完成新药临床前研究，2011年1月正式向国家食品药品监督管理局（SFDA）申报临床研究 适应症、功能主治：恶性肿瘤 希望合作方式：转让或合作开发 项目简介 1.项目背景： 拓扑异构酶I (topoisomerase I, Top1)是确证有效的抗肿瘤靶点, 且是喜树碱类抗肿瘤药物唯一的作用靶点；Top1抑制剂广泛应用于多种实体瘤的治疗；该类药物市场广阔，其中拓扑替康和依立替康年销售额近17亿美元以上；10-羟基喜树碱在中国年销售额也在5亿元人民币以上。但现有喜树碱类抗肿瘤药物存在以下主要问题，包括：稳定性欠佳、溶解性差、血浆蛋白结合率高、对多药耐药肿瘤效差、毒性较大、抗癌谱存在进一步扩大的潜力等。 盐酸希明替康是在10-羟基喜树碱9位引入脂溶性基团，获得抗肿瘤活性良好的新化合物吉咪替康的基础上，再在10位羟基上引入哌啶基哌啶甲酰基，获得的前药9-烯丙基-10-哌啶基哌啶甲酰氧基喜树碱并制成的盐酸盐（曾用代号L-P），具有很好的溶解性和稳定性。 2.应用领域：恶性肿瘤治疗。 3.特色：盐酸希明替康具有如下突出特点： 1）体外抗肿瘤作用优于临床同类药物：盐酸希明替康为前药，体外无效，体内转化为活性成分吉咪替康发挥作用。吉咪替康体外对27株不同来源肿瘤细胞的抑制作用分别比目前临床广泛应用的同类药物依立替康活性产物SN38、拓扑替康及羟基喜树碱平均强2、3.2及2.3倍；体外抗肿瘤作用具有选择性：盐酸希明替康具有差异性抗瘤谱，一方面，实体瘤肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和胃癌细胞对吉咪替康的敏感性依次降低，但均远比肝癌敏感，最敏感的肺癌细胞平均比最不敏感的肝癌细胞敏感性相差155倍以上，另一方面，其抗瘤谱与临床常用的3种同类药物之间也存在差异，卵巢癌和胃癌细胞对吉咪替康均很敏感，而对依立替康的活性产物SN38、拓扑替康及羟基喜树碱则相对耐受。 2）具有抗多药耐药作用：吉咪替康对耐药细胞和亲本细胞的细胞毒性相当，呈现出明显的抗MDR作用，且该作用优于拓扑替康和依立替康（SN38）。 3）体内抗肿瘤作用优于临床同类药物：选择人胰腺癌（Capan-1和BXPC-3）、结肠癌（HCT-116和Lovo）、肝癌SMMC-7721模型和肺癌（SPCA-4和A-549）细胞建立裸小鼠皮下移植瘤模型，系统评价盐酸希明替康冻干粉针剂的体内抗肿瘤作用。盐酸希明替康在高、中、低（15、7.5、3.75mg/kg）三个剂量，每周静脉注射给药3次，连续给药3－4周，对上述模型中各皮下移植瘤的生长有明显抑制作用，尤其是高、中剂量组，效果更为显著。在人胰腺癌Capan-1模型中，高剂量组可致半数裸小鼠皮下移植瘤完全消退；在人肠癌HCT-116及Lovo模型中，盐酸希明替康高剂量治疗过程中移植瘤基本未有增长，治疗后平均体积与给药前体积相当。在人胰腺癌Capan-1及人肺癌A-549模型中，盐酸希明替康的抑瘤效果优于等剂量的阳性对照药盐酸伊立替康注射液；而在其它模型中，盐酸希明替康的抗肿瘤效果与等剂量的伊立替康相当。表明盐酸希明替康对人胰腺癌Capan-1和BXPC-3、人肠癌HCT-116和Lovo、人肝癌SMMC-7721及人肺癌SPCA-4和A-549裸小鼠皮下移植瘤的生长具有明显的抑制作用，且总体优于临床应用最广的同类药物伊立替康。 4）对Top1作用很强：与现有临床同类药物比较，盐酸希明替康与Top1的结合更紧密、抑制Top1与捕获Top1cc的作用更强。 5）毒性较低：安全性评价结果显示，盐酸希明替康安全性好。 4. 知识产权： 盐酸希明替康国内发明专利已授权，国际发明专利(PCT)中的欧洲、美国、加拿大、俄罗斯、澳大利亚、香港、等已授权，另有部分国家的专利已进行实审，等待授权中。 5. 市场前景： Top1抑制剂类抗癌药物市场广阔（拓扑替康和依立替康年销售额近17亿美元以上；羟喜在中国年销售额也在5亿元人民币以上）；对本品进行的系统比较研究显示，盐酸希明替康全面优于现有临床使用的同类药物，其具有良好的市场前景。 中国科学院上海药物研究所 地址: 上海市浦东张江祖冲之路555号 电话: 86-21-50806600