一、项目简介 注册类别：化学药品3.1类（原化药四类） 制剂规格：100mg 转让标的：生产批件（2007年获批件） 适 应 症：齐多夫定胶囊与其它抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和儿童。由于齐多夫定显示出可降低HIV的母?婴传播率，齐多夫定亦可用于HIV阳性怀孕妇女及其新生儿。 用法用量：详见说明书。 原料工艺：（略） 齐多夫定是高选择性的病毒逆转录酶抑制剂，它是1987年3月被美国FDA批准上市的第一个用于治疗艾滋病的药物。上市企业为英国Wellcome公司。截至1997年11月已有90多个国家批准使用，并在10多个国家申请注册。目前本品已成为世界治疗艾滋病的基本药物，已列入美国药典XXV版和其它多国药典。我国也于1999年3月批准进口100mg和250mg齐多夫定胶囊，注册证号分别为X19990114和X19990115。 二、药理、毒理及临床研究综述（详见注册批件的说明书附件） 1、药理作用 齐多夫定为天然胸腺嘧啶核苷的合成类似物，其3＇?羟基（?OH）被叠氮基（?N3）取代。在细胞内，齐多夫定在酶的作用下转化为其活性代谢物齐多夫定5＇?三磷酸酯（AztTP）。AztTP通过竞争性利用天然底物脱氧胸苷5＇?三磷酸酯（dTTP）和嵌入病毒DNA来抑制HIV逆转录酶。嵌入的核苷类似物中3＇?羟基的缺失，可阻断使DNA链延长所必须的5＇?3＇?磷酸二酯键的形成，从而使病毒DNA合成终止。活性代谢物AztTP还是细胞DNA聚合酶?α和线粒体聚合酶?γ的弱抑制剂，据报道可嵌入到体外培养细胞的DNA中。 2、毒理作用 重复给药毒性： 大鼠连续灌服本品6个月，剂量为500mg/kg/日（血药浓度相当于临床剂量下的100倍）时，动物出现贫血。猴连续给予本品3个月或6个月，34?300mg/kg/日组动物出现贫血，给药6个月时可见骨髓变化及末梢红细胞形态轻微变异。 遗传毒性： 齐夫多定对小鼠5178Y/K+/-淋巴细胞有致突变性，体外细胞转化试验结果阳性，对体外培养的人淋巴细胞有致断裂作用，多次给药的小鼠和大鼠微核试验结果阳性。单次给药的大鼠细胞遗传学试验结果阴性。 生殖毒性： 雌雄大鼠给予本品剂量为成人常用剂量的7倍（以体表面积计）时，对生育力（受孕率）未见影响。 大鼠和家兔给予本品500mg/kg/日未见致畸作用。大鼠给予本品150mg/kg/日或450mg/kg/日导致胚胎毒性，表现为吸收胎增加。该试验中大鼠的血药浓度为临床推荐剂量（每4小时100mg）下人血浆稳态峰浓度的66?226倍，家兔为12?87倍。在体外小鼠受精卵细胞试验中，本品给药产生剂量依赖性的胚泡形成减少。在另一项致畸试验中，大鼠给予本品3000mg/kg/日（接近大鼠灌服半数致死量3683mg/kg），导致明显的母体毒性和胎仔畸形增加。这一剂量的血药峰浓度是人血药峰浓度的350倍（其AUC约为人每日给予600mg时的300倍），本试验在600mg/kg/日以下剂量未见致畸作用。 在一项HIV感染孕妇上进行的随机、双盲、安慰剂对照的试验中，本品和安慰剂组的母亲所产婴儿的先天畸形发生率相似。 致癌性： 小鼠和大鼠分别给予本品三个剂量（每组雌、雄各60只），开始时小鼠给药剂量为30、60、120mg/kg/日，大鼠剂量为80、220、600mg/kg/日，给药90天后，因小鼠出现贫血，剂量降低为20、30、40mg/kg/日，大鼠的高剂量组在给药91天后降至450mg/kg/日，279天后降至300mg/kg/日。在小鼠试验中，19个月后，高剂量组7只动物出现阴道肿瘤（5例非转移性鳞状细胞癌、1例鳞状细胞乳头状瘤、1例鳞状息肉），中剂量组1只动物的阴道出现迟发性鳞状细胞乳头状瘤。低剂量组动物未见阴道肿瘤。在大鼠试验中，给药20个月后高剂量组出现两例非转移性阴道扁平细胞癌，中、低剂量组动物未见阴道肿瘤。两种动物的不同性别中均未见其它肿瘤。在发生肿瘤的剂量下，大鼠和小鼠的药物暴露量（以AUC计），分别为临床推荐剂量（每4小时100mg）下人体暴露的3倍和24倍。 小鼠还进行了两个特殊的致癌试验。一个试验从母鼠妊娠第10日起给予本品20或40mg/kg/日，至分娩、哺乳期，仔鼠持续给药至产后24个月。该试验齐夫多定的暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量的3倍。给药24个月后，可见（仔鼠）阴道肿瘤发生率增加，肝、肺等其它器官未见肿瘤发生率增加。这些发现与小鼠经口给药的标准致癌性试验结果一致。在第二项试验中，孕鼠在妊娠第12?28天给予齐夫多定的最大耐受量12.5mg/日或25mg/日（以未妊娠时体重计，约为1000mg/kg，以足孕时体重计，约为450mg/kg），结果高剂量组仔鼠肺、肝及雌性生殖道肿瘤发生率增加。尚不清楚啮齿类动物致癌性试验的结果对人类肿瘤的发生有多大的预见性。 3、药代动力学 成人药代动力学 齐多夫定经胃肠吸收良好，在临床试验的所有剂量下，其生物利用度均可达到60?70%。在一项Ⅰ期临床试验中，每4小时口服齐多夫定（溶液剂）5mg/kg，其血浆稳态峰值浓度（Cssmax）及血浆稳态谷值浓度（Cssmin）的均值分别为7.1及0.4μＭ/l（或1.9及0.1μg/ml），一项生物等效性的研究显示，每4小时口服齐多夫定胶囊200mg，其Cssmax及Cssmin的均值分别为4.5μＭ/l（或1.2μg/ml）及0.4μＭ/l（或0.1μg/ml）。 有关研究表明，静脉注射齐多夫定其平均终末血浆半衰期为1.1小时，平均整体清除率为27.1ml/min/kg，平均表观分布容积为1.6Ｌ/kg体重。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，表明其肾小管分泌活跃。齐多夫定在血浆及尿液中的代谢产物均为5＇?葡萄糖苷酸齐多夫定，约50?80％的齐多夫定以此代谢物的形式经肾脏清除。静脉给药后，齐多夫定亦可代谢为3＇?氨基?3＇?脱氧胸腺嘧啶核苷（AMT）。 对于肝、肾受损的患者，齐多夫定的代谢动力学资料尚很有限，目前尚无有关老年人齐多夫定药物代谢动力学的研究资料。 儿童药代动力学 对于5个月以上儿童，齐多夫定的药物代谢动力学特点与成人相似。对于所有研究剂量，齐多夫定的胃肠吸收良好，其生物利用度为60?74%，平均65%。口服齐多夫定（溶液剂）120ml及180ml/m2，Cssmax分别为4.45μＭ/l（1.19μg/ml）及7.7μＭ/l（2.06μg/ml）。 静脉给药时，终末血浆半衰期及全身清除率的均值分别为1.5小时及30.9ml/min/kg。主要代谢产物为5＇?葡萄糖苷酸（衍生物）。静脉给药后，29%以原形、45%以葡萄糖苷酸代谢物的形式排泄至尿中。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，这表明肾小管的分泌活跃。 对于新生儿和较小婴儿的药代动力学研究表明，14天以下的婴儿，其齐多夫定的葡糖醛酸化降低，同时生物利用度增加，清除率降低，半衰期延长，但尽管如此，药代动力学与成年人相似。 妊娠药代动力学 本品的药代动力学在一项由8名妊娠后期妇女参加的试验中进行了研究。随着妊娠的进展，无证据显示药物蓄积。妊娠妇女的药代动力学与非妊娠妇女相似。持续波动的药物通过胎盘，使出生时婴儿血浆中齐多夫定的浓度，与产时母体血浆浓度基本相同。 分布 用药2?4小时后，成人齐多夫定的脑脊液/血浆药物的浓度的均值约为0.5。有资料表明，齐多夫定可以通过胎盘，并可在羊水及胎儿中检出。齐多夫定曾在精液和乳液中检出。 对于儿童，口服给药0.5?4小时以后，齐多夫定的脑脊液/血浆药物浓度的均值分别为0.52?0.85。在静脉注射治疗输注1小时后的1?5小时内，脑脊液/血浆药物浓度的均值为0.87。连续静脉滴注，脑脊液/血浆药物浓度的稳态均值为0.24。 齐多夫定的血浆蛋白结合率相对较低（34?38%），目前尚无因竞争蛋白结合位点而出现药物相互作用的报道。 中国人：采用HPLC法测定18名中国健康男性志愿受试者单次口服本品300mg（100mg×3）的药代动力学参数为：Cmax为2.1±0.54mg/L，Tmax为0.87±0.12h，AUC0?8为4.47±0.57mg?h/L，AUC0?∞为4.69±0.60mg?h/L，t1/2为1.59±0.24h。 4、不良反应 成人与儿童的不良反应谱是一致的。接受齐多夫定进行治疗的患者中曾有下列不良反应的报道，它们可能是与其它药物联合治疗HIV有关，也可能是潜在疾病进展过程的一部分。不良反应与使用齐多夫定的关系很难判断，特别是当晚期HIV疾病患者处于复杂的用药状况下，在下列现象出现时，应减少或暂时停止齐多夫定的治疗： 心血管：心肌病。 胃肠道：恶心、呕吐、口粘膜色素沉着、腹痛、吞咽困难、厌食、腹泻、胃肠胀气。 血液学：贫血（可能需要输血）、中性粒细胞减少症、白细胞减少、再生障碍性贫血。上述情况多见于接受大剂量治疗（1200?1500mg/天）和晚期HIV患者（特别是治疗前骨髓功能储备差者），特别是当患者CD4细胞计数小于100/mm3时。必要时需减量或终止治疗（参见【注意事项】）。接受齐多夫定治疗初期中性粒细胞计数、血红蛋白水平及血清维生素B12水平偏低者，中性粒细胞减少的发生率增加。血小板减少症、全血细胞减少（伴骨髓再生不良）和真性红细胞发育不良。 肝脏/胰腺：肝脏功能紊乱如严重的脂肪变性相关的肝肿大，血中肝酶水平和胆红素升高及胰腺炎。 代谢/内分泌：非低氧血症性乳酸酸中毒。 肌肉骨骼：肌痛、肌病。 神经学/精神病学：头痛、头晕失眠、感觉异常、嗜睡、丧失智力、惊厥、焦虑、抑郁。 呼吸道：呼吸困难、咳嗽。 皮肤：指甲和皮肤色素沉着、皮疹、荨麻疹、瘙痒、出汗。 其它：尿频、味觉倒错、发热、不适、全身痛、冷颤、胸痛、感冒样综合征，男子女性型乳房，虚弱。 安慰剂对照及开放试验的结果表明，接受齐多夫定治疗后数周内，恶心及其它临床常见不良反应的发生率将逐步下降。 齐多夫定用于预防母?婴传播的不良反应 在安慰剂对照研究中（ACTG076），孕妇对于推荐用于此适应症的剂量耐受性良好。临床不良反应和实验室异常在齐多夫定和安慰剂组相似。 在相同的研究中，血红蛋白浓度在暴露于齐多夫定的婴儿中略低于安慰剂组的婴儿，但不需要输血。贫血在完成齐多夫定治疗6周内缓解。其它临床不良反应和实验室异常在齐多夫定和安慰剂组相似。宫内和婴儿暴露于齐多夫定的远期后果尚不清楚。 三、市场概况 据中国医药经济信息网消息，我国的艾滋病患者100万人，今后发病人数将进一步扩大，有效的药物治疗将十分关键;同时随着妇女中艾滋病病毒感染者的增加，艾滋病婴儿的问题将日益严重，这将给我国带来很多社会问题并造成巨大的社会经济损失，而齐多夫定是目前经临床试验证实的能有效阻断母婴传播的药物。中国的艾滋病患者平均在药品上的花费大约在2000~4000元，中国每年的艾滋病市场为300亿元，极具市场空间。虽然国外进口的抗艾滋病药物相继大副降价，欲抢先占领中国市场，但其价格仍然较高，一般患者难以承受。因此研究开发齐多夫定对于治疗我国艾滋病患者具有重要的意义，具有巨大的社会效益和经济效益。